帕金森病（Parkinson’s disease, PD）是一种多发于中老年人群，以运动症状为主要临床症状的神经退行性疾病，属于运动障碍疾病，是仅次于阿尔兹海默症的第二大常见神经退行性疾病。
小知识
在19世纪初，一位名叫James Parkinson（詹姆斯·帕金森）的英国内科医生在他的一些病人身上注意到了一些奇怪的症状，如颤抖、僵硬和运动不协调等症状。1817年，他在《关于震颤麻痹的研究》（An Essay on the Shaking Palsy）一文中第一次对这种疾病进行了完整的临床描述，之后就用“帕金森”对这种疾病进行命名。1997年，欧洲帕金森病联合会将他的生日，即每年的4月11日确定为“世界帕金森病日”。
在全球范围内，有数百万人患有帕金森病，相关的诊断和治疗需要耗费大量医疗资源。
现在，人工智能有望为医生们分忧。
“手抖”=帕金森？并不是
现代医学认为，帕金森病的主要发病原因和大脑多巴胺转运体以及黑质纹状体的病变有关，其最主要的病理改变是中脑黑质多巴胺（dopamine, DA）能神经元变性死亡，但导致帕金森病这一病理改变的确切病因尚不清楚，遗传因素、环境因素、还有神经系统老化等因素均可能参与这一改变。
多巴胺是大脑中含量丰富的儿茶酚胺类神经递质，调控中枢神经系统的多种生理功能，对于控制肌肉动作、情绪和行为等方面的正常功能至关重要。它就像一个传递信号的信号兵，负责把神经系统发出的命令，适度准确的传递给肌肉，指挥肌肉的运动，因此临床上缺少多巴胺的患者会失去控制肌肉的能力。
多巴胺细胞，即合成并释放多巴胺的神经细胞，它们会分泌黑色素，因此解剖时多巴胺细胞集中的区域是黑色的，称“黑质”。黑质是大脑中一个很小的区域，但对于控制运动和协调动作的重要性不容小觑。
而帕金森病患者的黑质多巴胺细胞数量减少，导致多巴胺能水平下降。没有了多巴胺，黑质区域无法向其他大脑区域传递正常的信号，导致运动功能受损，出现运动症状。此外，多巴胺被认为与人类的奖赏机制有关，当大脑分泌多巴胺，能够让人处于一种即时的满足状态。多巴胺缺乏会导致患者情绪低落、兴奋性降低，因此帕金森患者常常伴有抑郁症状。
图1 帕金森患者与正常人中脑切片对比
图2 帕金森患者与正常人神经元传递对比 图片来源：参考资料[1]
很多人认为帕金森病就是“手抖病”，这个看法并不准确：不见得所有的手抖都是帕金森病引起的，如特发性震颤、老年性震颤、脑炎、甲亢、颈椎压迫等都会出现手抖；另外，手抖并不是帕金森病最典型的核心症状，有的患者甚至根本没有手抖这个症状。
帕金森患者在早期可以无任何症状，或者误认为是老年人的正常现象（如动作缓慢、肢体抖动、行走不稳等），只有当多巴胺能神经元减少到一定程度时，才会出现比较典型的运动症状。典型的运动症状如下：
静止性震颤：约70%的患者以震颤为首发症状，多始于一侧上肢远端，静止时出现或明显，随意运动时减轻或停止，精神紧张时加剧，入睡后消失。手部静止性震颤在行走时加重。典型的表现是频率为4～6Hz的“搓丸样”震颤。部分患者可合并姿势性震颤。患者典型的主诉为：“我的一只手经常抖动，越是放着不动越抖得厉害，干活拿东西的时候反倒不抖了。遇到生人或激动的时候也抖得厉害，睡着了就不抖了。”
肌强直：检查者活动患者的肢体、颈部或躯干时可觉察到有明显的阻力，这种阻力的增加呈现各方向均匀一致的特点，类似弯曲软铅管的感觉，故称为“铅管样强直”。患者合并有肢体震颤时，可在均匀阻力中出现断续停顿，如转动齿轮，故称“齿轮样强直”。患者典型的主诉为“我的肢体发僵发硬。”在疾病的早期，有时肌强直不易察觉到，此时可让患者主动活动一侧肢体，被动活动的患侧肢体肌张力会增加。
运动迟缓：指动作变慢，始动困难，主动运动丧失。患者的运动幅度会减少，尤其是重复运动时。根据受累部位的不同运动迟缓可表现在多个方面。面部表情动作减少，瞬目减少称为面具脸。说话声音单调低沉、吐字欠清。写字可变慢变小，称为“小写征”。洗漱、穿衣和其他精细动作可变的笨拙、不灵活。行走的速度变慢，常曳行，手臂摆动幅度会逐渐减少甚至消失。步距变小。因不能主动吞咽至唾液不能咽下而出现流涎。夜间可出现翻身困难。在疾病的早期，患者常常将运动迟缓误认为是无力。
姿势步态障碍：姿势反射消失往往在疾病的中晚期出现，患者不易维持身体的平衡，稍不平整的路面即有可能跌倒。PD患者行走时常常会越走越快，不易止步，称为慌张步态。患者典型的主诉为：“我经常越走越快，止不住步。”晚期帕金森病患者可出现冻结现象，表现为行走时突然出现短暂的不能迈步，双足似乎粘在地上，须停顿数秒钟后才能再继续前行或无法再次启动。冻结现象常见于开始行走时（始动困难）、转身、接近目标时，或担心不能越过已知的障碍物时，如穿过旋转门。
图3 帕金森病运动症状和非运动症状示意，图片来源：参考资料[2]
除了黑质区域，帕金森病还可能影响其他大脑区域，包括脑干、皮层和下丘脑。这些区域与情感、记忆和认知功能密切相关，这就解释了为什么有些帕金森病患者会出现记忆障碍和认知功能下降的情况。
症状如此复杂，想必你也能明白，为什么帕金森病的确诊和治疗是难题了。
帕金森病现有诊断和治疗方法：耗时耗力耗人
判断一个人是否患有帕金森病，目前主要依靠临床医师的临床观察、药物反应和主观量表，如UPDRS帕金森病统一评分量表和Hoehn & Yahr分级评分量表，对帕金森病进行诊断和疗效评估。当具备：①静止性震颤、②肌僵直、③运动减少、④姿势反射消失中两项以上症状时，会被诊断为帕金森。
当前临床上使用的这些方法，虽然简单易行，但存在较强的主观性，受人为因素影响大，非常依赖诊断医师的临床经验，并且无法消除不同临床医师对同一个病人不同判断带来的影响，不利于医生对疾病的进展和病程进行判断。
直至目前，还没有治愈帕金森的有效方法，以药物、手术和物理治疗为主。
药物治疗主要通过多巴胺替代疗法，以左旋多巴为“金标准”。当左旋多巴进入脑内，被多巴胺能神经元摄取，然后转化为多巴胺发挥作用。
当药物治疗不能达到满意的效果以及出现手术适应症时，应当考虑手术治疗。神经核团毁损术和脑深部电刺激术（DBS）是两种主要的手术治疗手段。
神经核团毁损术即破坏脑内特定神经核团，从而控制患者症状，由于神经细胞没有再生功能，所造成的脑神经核团毁损终身难以恢复，临床使用逐渐减少。
DBS属于国际推荐治疗方法，采用微电极记录明确电极植入靶点，在脑内特定的神经核团和神经组织中植入电极，通过植入电极释放一定频率的脉冲电信号，刺激电极附近的神经元或神经核团，调控靶点核团神经元，并对其功能产生一定影响，从而缓解疾病症状。
《新英格兰医学杂志》发表的国外研究发现：对于帕金森病人，病程超过4年，出现运动并发症不超过3年的情况下，DBS的疗效优于药物治疗。DBS具有安全、微创的特点，但和一般的外科手术不一样，完成DBS植入手术并不是治疗的结束，而是治疗的开始。
图4 X光下的DBS电极，图片来源：参考资料[3]
图5 两组患者在基线、5、12和24个月时PDQ-39的汇总指数得分，得分范围从0到100，取值越低，说明生活质量越好，图片来源:参考资料[4]
除了以上提到的神经核团毁损术和脑深部电刺激术两种植入性神经调控技术外，还有许多非植入性神经调控技术可以帮助缓解帕金森病的症状，比如节律性声音刺激、视觉提示、振动刺激。
图6 激光视觉提示对PD患者跌倒频率的影响，左侧为未使用激光提示，右侧为使用激光提示的每周跌倒频率的变化，可以观察到明显的降低。图片来源:参考资料[5]
这些治疗手段可以帮助控制症状，但治疗方案都依靠专业医师制定和调整，需要耗费大量医疗资源和时间。
根据国际帕金森病和运动障碍协会统计，65岁以上人群PD的患病率大约是1.7%。中国是全球帕金森病患者最多的国家之一，目前大约有300万患者，预计到2030年患病人数将近500万人，几乎占到全球患者总数的一半。
但目前，神经专科医生在国内外均相对缺乏，并且我国医师总量缺口巨大、分布不均衡，城乡之间拥有的卫生机构等级和数量相差较大，综合医院、专科医院和中医院大多分布在市级以上城市。尤其是在交通不便的郊区或农村地区，许多患有帕金森的人无法获得延续性治疗的机会。帕金森患者医疗和家庭照护面临医疗资源不足、诊疗缺乏客观量化工具、远程监管技术手段落后等重重困局。
利用人工智能，助力对抗帕金森病
面对治疗帕金森病的重重困局， 有人说培养更多神经科医生，平衡区域医疗资源就好了啊。
然而，培养一个临床医师是一个漫长而复杂的过程，需要经历多个阶段和环节。
发展并利用人工智能辅助诊疗技术，就成了打破困局的一种办法。
随着科技的发展和医疗水平的提高，对于疾病的理解和治疗方法也在不断进步。临床医学、生物工程、计算机、电子机械等多学科知识交叉融合与创新，使得人工智能技术在帕金森药物的靶点快速精确定位以及潜在有效靶点寻找、DBS手术可视化与参数确定方面作出了贡献。
传统的药物开发通常需要基于驱动疾病的特定靶点和通路，而人工智能方法可以观察到其他方法观察不到的细胞特性，且不受帕金森病相关先前知识的影响，寻找全新的疾病特征，确定帕金森患者的细胞有哪些共性，为后续的药物发现提供基础。
2022年发表在《Nature Communications》上的一项研究中，来自美国谷歌研究院等机构的科学家结合人工智能技术从帕金森病患者的皮肤中找到了隐藏的疾病细胞特征，而这一发现能够为药物筛选提供基础，加速新疗法的开发。除此之外，人工智能技术还尝试从脑脊液、体液、影像等数据中寻找出典型帕金森病的生物标志物。
2022年发表在《Nature Medicine》上的一项研究中，来自麻省理工学院的研究团队开发了一个人工智能模型，仅通过读取一个人的夜间呼吸特征就可以检测出帕金森病，该研究也表明人工智能可以获得传统手段上无法获得的临床见解。
图7 人工智能技发现帕金森病隐藏的疾病细胞特征，图片来源：参考资料[6]
图8 人工智能技术通过夜间呼吸信号检测帕金森病，图片来源：参考资料[7]
而移动互联网技术的发展为帕金森病的治疗和照护带来了新的机遇，通过远程医疗有可能为那些本没有机会或能力接受治疗的帕金森病患者提供治疗和照护机会，人工智能算法和可穿戴技术的发展使得对疾病的长期客观量化监测成为可能。
目前，国内外可穿戴设备主要应用于运动追踪和监控方面，可以对帕金森病患者的运动进行监测和记录，并生成相应的数据报告，帮助医生更好地诊断和治疗帕金森病。在运动症状的评估上，它有效地避免了量表评估的主观性，更准确、更加客观和系统地判断疾病的进程。甚至有的可穿戴设备还可以实现对帕金森病患者药物剂量的精准输送。
量化诊疗与智慧监护：对抗神经系统失调的新武器
目前，为对抗帕金森病、阿尔茨海默病等神经系统失调疾病，我们正在发展智慧诊疗和监护技术，用量化诊断和智慧监测干预技术复刻专业医师的诊疗经验，提高疾病预警、诊断的准确性和个体化治疗的针对性，提高远程医疗监护能力。
中国科学院合肥物质科学研究院智能机械研究所针对帕金森病的量化诊疗和智慧监护开展了深入研究，团队建立了针对神经退行性疾病的运动与认知障碍量化测评平台，包括步态测试场地、可穿戴IMU、压力鞋垫和配套软件。
基于传感检测数据的机器学习建模，建立了帕金森病量化评估模型，研发了帕金森病运动与认知障碍量化测评系统及可穿戴监测干预设备，基本实现了震颤、步态障碍（含冻结步态）、认知反应障碍的量化评估与可穿戴监测管理以及冻结步态的无创神经调控干预。
可穿戴监测管理系统由可穿戴监测干预设备、客户端应用程序、web端信息管理网站和云服务器组成，客户端应用程序与可穿戴设备通过蓝牙连接，获取上肢的惯性传感信号以及下肢的惯性传感信号和足底压力分布信号，完成相应测试步骤，即可完成震颤、认知障碍、步态障碍等的检测和量化分级，当后台检测出异常步态（如冻结步态、慌张步态等）时，客户端应用程序立即控制激光视觉提示设备在患者前方投射激光以提供外部视觉诱导，调整步态到安全状态。
图9 运动与认知障碍量化测评平台
图10 研发的帕金森病可穿戴监测管理系统
成果目前在安徽中医药大学神研所附属医院、安医大二附院等医疗机构试用，用户反馈良好。目前的应用研究表明，通过可穿戴监测管理系统对帕金森病的运动、认知症状进行量化评估，帮助医生和患者客观了解病情现状，在手杖或步行器上添加激光视觉提示可以适度缓解冻结步态发生，并可能显著降低伴有冻结步态的PD患者发生跌倒的风险。
图11 帕金森病可穿戴监测管理系统部分临床试用
结语
“良医者，常治无病之病，故无病；圣人者，常治无患之患，故无患。”世界人口老龄化趋势大潮下，帕金森等退行性疾病人群将会越来越多，人工智能可以检测到细微的变化，辅助诊断，提供个性化治疗，甚至发现从未发现的药物或药物新靶点、生物/数字标志物，而量化诊疗与智慧监护设备也有望弥补相应的医疗技术需求缺口，造福医患。
也许今天的智能手表对于运动爱好者并不像前几年那么抢眼，运动App也逐渐常态化，但对于患者来说，人工智能创新应用的春天才启幕不久。
参考资料：
[1]https://www.cn-healthcare.com/articlewm/20200409/content-1102133.html
[2]https://www.haodf.com/neirong/wenzhang/9047002750.html
[3]https://fineartamerica.com/featured/parkinsons-brain-pacemaker-zephyr.html?product=framed-print
[4]Loher T J, Capelle H H, Kaelin-Lang A, et al. Deep brain stimulation for dystonia: outcome at long-term follow-up[J]. Journal Of Neurology, 2008, 255(6): 881-884
[5]S. Donovan,C. Lim,N. Diaz,N. Browner,P. Rose,L.R. Sudarsky,D. Tarsy,S. Fahn,D.K. Simon. Laserlight cues for gait freezing in Parkinson’s disease: An open-label study[J]. Parkinsonism and Related Disorders, 2010, 17(4).
[6]Lauren Schiff et al., Integrating deep learning and unbiased automated high-content screening to identify complex disease signatures in human fibroblasts[J]. Nature Communications, 2022, Doi: https://doi.org/10.1038/s41467-022-28423-4
[7]Yang Y, Yuan Y, Zhang G, Wang H. Artificial intelligence-enabled detection and assessment of Parkinson's disease using nocturnal breathing signals[J]. Nature Medicine, 2022, 28(10): 2207-2215. doi: 10.1038/s41591-022-01932-x.
原文链接：https://mp.weixin.qq.com/s/nn3k7A0sbJVjzukt3oVKpQ
